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異曲同工引領(lǐng)新時(shí)代，TCR-T與CAR-T的異同比較
雷佑甯博士：TCR-T與CAR-T細(xì)胞療法除外在T細(xì)胞上所表達(dá)的東西不一樣之外，兩者在制備流程及使用方式上幾乎一模一樣，均是從患者身上采血，將患者的T細(xì)胞改造之后凍存，最后回輸至患者體內(nèi)。兩者最大的差異在于對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制——CAR只能識(shí)別原本就定位于細(xì)胞膜表面的抗原，而TCR識(shí)別的靶點(diǎn)是HLA分子遞呈的抗原肽，前者只占細(xì)胞表達(dá)蛋白的10%左右，而后者細(xì)胞表達(dá)蛋白可達(dá)90%以上。換言之，TCR-T能夠拓展的靶點(diǎn)是CAR-T的數(shù)百倍。
相較于CAR-T單抗發(fā)展已有數(shù)十年，擁有各種不同的方式篩選出抗體，并進(jìn)行針對(duì)性靶點(diǎn)的改造，TCR-T在靶點(diǎn)的選擇上還處于開發(fā)中，目前還未有突破性的發(fā)現(xiàn)，仍需要時(shí)間的沉淀。
就產(chǎn)業(yè)發(fā)展而言，血液腫瘤中的CD19、BCMA等靶點(diǎn)均是非常好的靶點(diǎn)，因而CAR-T細(xì)胞治療在血液腫瘤中取得了巨大的成功，但其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用則較有挑戰(zhàn)性。由于CAR-T細(xì)胞接觸腫瘤細(xì)胞后會(huì)大量擴(kuò)增，并導(dǎo)致劇烈的細(xì)胞因子釋放，后者會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。因?yàn)镃AR-T依靠的是人工設(shè)計(jì)的單鏈抗體片段（CAR），只能識(shí)別腫瘤表面抗原，通過胞內(nèi)共刺激分子傳遞信號(hào)，進(jìn)而激活T細(xì)胞。而TCR-T主要依靠親和力優(yōu)化或純天然的TCR識(shí)別腫瘤MHC分子呈遞的抗原，通過TCR-CD3復(fù)合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號(hào)，因此不僅能夠識(shí)別腫瘤表面的抗原，更能識(shí)別腫瘤內(nèi)部的眾多抗原，這使得TCR-T更適合于實(shí)體瘤治療。
專注技術(shù)創(chuàng)新，天科雅在TCR-T療法的研發(fā)思路和管線布局
雷佑甯博士：TCR-T療法的最大難點(diǎn)首先來自怎樣篩選出好的TCR，這也是目前行業(yè)內(nèi)存在的一大瓶頸。其次，實(shí)體瘤為逃避先天免疫創(chuàng)造出了很多免疫微環(huán)境，例如在腫瘤上高表達(dá)PD-L1或是其他一些免疫抑制因子以抑制T細(xì)胞，使得人體天然的免疫系統(tǒng)無法在早期將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，進(jìn)而形成癌癥。為解決上述問題，第一種方法便是在T細(xì)胞上進(jìn)行針對(duì)性靶點(diǎn)的篩選，除外TCR，還可另外加入一些因子。例如，在2021年我們公司獲批的TC-E202這款TCR-T產(chǎn)品，除了改造T細(xì)胞上的TCR，還加入了PD-1。這使得經(jīng)改造的T細(xì)胞不僅能夠有效激活T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用，還可以分泌出PD-1單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。
此外，腫瘤異質(zhì)性亦是實(shí)體瘤治療的一大挑戰(zhàn)。很多腫瘤患者在疾病治療過程中已接受過多次的放療與化療，這使得人體內(nèi)的DNA遭到破壞，并由此產(chǎn)生很多突變。以腦腫瘤為例，在正常表達(dá)靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療之后，有靶點(diǎn)的腫瘤確實(shí)消失了，但后續(xù)沒有表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤卻依然繼續(xù)發(fā)展并對(duì)患者造成生命威脅。為此，如何在T細(xì)胞上加入不同元件，更好地賦能T細(xì)胞，使其在攻擊實(shí)體腫瘤之外，還可驅(qū)動(dòng)或活化局部免疫系統(tǒng)，改變腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，是我們關(guān)注的要點(diǎn)。天科雅自2016年成立以來，便以工程化T細(xì)胞為最終靶向，專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)的創(chuàng)新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，滾動(dòng)性開發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。目前通過獨(dú)創(chuàng)技術(shù)已開發(fā)出十幾個(gè)產(chǎn)品管線，第一款產(chǎn)品TC-E202已在進(jìn)行Ⅰ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，后續(xù)還有多個(gè)產(chǎn)品正在進(jìn)行申報(bào)。
全球首款風(fēng)華綻放， TC-E202的創(chuàng)新設(shè)計(jì)與優(yōu)勢(shì)
雷佑甯博士：TC-E202是天科雅布局的TCR-T產(chǎn)品管線中一款加載抗PD-1單鏈抗體的靶向HPV的TCR-T產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)目標(biāo)是為了改變腫瘤免疫微環(huán)境，解決腫瘤異質(zhì)性問題，因而在編碼HPV16 E6 TCR的同時(shí)，還編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段。這使得TC-E202回輸至患者體內(nèi)時(shí)，經(jīng)改造的T細(xì)胞表面表達(dá)的TCR不僅能夠有效識(shí)別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6，還可同時(shí)分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制，增加T細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而緩解局部腫瘤。
機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，暢想細(xì)胞治療新前景
雷佑甯博士：從最早的化療藥，到陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的抗體類藥物，直至今日的細(xì)胞治療，抗腫瘤藥物在不斷發(fā)展。而在可預(yù)見的未來能夠?yàn)槟[瘤治療帶來突破性發(fā)展的當(dāng)屬細(xì)胞治療。包含既往靶向CD19 的幾款CAR-T產(chǎn)品在內(nèi)，細(xì)胞治療確實(shí)能夠?yàn)榛颊呓鉀Q實(shí)際需求。對(duì)于抗腫瘤治療我們的目標(biāo)并非是想簡(jiǎn)單地延長(zhǎng)患者數(shù)個(gè)月的壽命，而是想要將腫瘤真正變?yōu)橐环N慢性疾病，并最終實(shí)現(xiàn)治愈。CAR-T細(xì)胞治療在血液腫瘤上已獲得成功，對(duì)于細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用我們也充滿信心。
鑒于細(xì)胞治療個(gè)體化定制的成功，我們正在開發(fā)下一代通用型的細(xì)胞治療產(chǎn)品。通用型產(chǎn)品的好處，一是可以降低成本，二是可以縮短患者等待的時(shí)間。眾所周知，患者從到醫(yī)院采血至產(chǎn)品制備完成，通常需要花費(fèi)一個(gè)月左右的時(shí)間，這對(duì)于生存時(shí)間較為有限的末線患者而言存在極大挑戰(zhàn)。目前對(duì)于通用型產(chǎn)品的開發(fā)業(yè)已看到曙光，我們也將積極推進(jìn)，期待其早日進(jìn)入臨床。
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